Die Serie dreht sich um das Leben der vier acht- bzw. neun und zehnjährigen, frühreifen Jungen Stan Marsh, Kyle Broflovski, Eric Cartman und Kenny McCormick. Sie besuchen die Grundschule in dem fiktiven typisch idyllischen US-amerikanischen Bergstädtchen South Park, Colorado. Durch ihre Augen erlebt der Zuschauer Konfrontationen mit teilweise heiklen Themen, die häufig polarisierend behandelt werden. Dabei bedienen sich die Macher verschiedener satirischer Stile, sowohl des klassischen englischen schwarzen Humors, wobei etwa Monty Python als Vorbilder genannt wurden, als auch in einigen Episoden des Fäkalhumors. Sie wird daher erst am Abend ausgestrahlt und richtet sich vorwiegend an erwachsenes Publikum, dennoch finden sich unter den Anhängern auch Minderjährige, weshalb die Sendung des Öfteren in öffentliche Kritik geraten ist. Andererseits erhielt sie auch Lob für die vermittelnd wirkende Aufarbeitung schwieriger gesellschaftlicher Problemstellungen.