Die beiden Brüder Dean (Jensen Ackles) und Sam Winchester (Jared Padalecki) sind Geisterjäger. Sie reisen durch die USA auf der Spur von übernatürlichen Ereignissen und suchen ihren verschollenen Vater, der ihnen den Kampf gegen übernatürliche Wesen gelehrt hat. Dabei hoffen sie auch irgendwann den Dämon zu finden, der vor über zwanzig Jahren ihre Mutter tötete...