Kate Macer (Emily Blunt) arbeitet in Sicario als Teil eines SWAT-Teams in Tucson, Arizona. Von Matt (Josh Brolin) wird sie für eine Task Force angeheuert und mit einem geheimen Auftrag über die Grenze zwischen den USA und Mexiko geschickt. Zusammen mit Matt, dem Experten Alejandro (Benicio del Toro) und ihrem befreundeten Kollegen Reggie (Daniel Kaluuya) wird es ihre neue Aufgabe, einen Drogenbaron aufzuspüren und zu verhaften. Doch die Reise wird eine Fahrt durch gefährliche Gewässer, denn Kate muss inmitten der Korruption nicht nur herausfinden, wer auf ihrer Seite steht und wer sich hat schmieren lassen, sondern auch, wer ihr inmitten ihrer fragwürdigen Einsätze an den Kragen will …