Lara Croft (Angelina Jolie) befindet sich in einem globalen Wettlauf gegen den größenwahnsinnigen Wissenschaftler Dr. Jonathan Reiss (Ciarán Hinds), der mit Hilfe der sagenumwobenen Büchse der Pandora unvorstellbaren Schrecken über die Menschheit bringen will. Um zu verhindern, dass das antike Artefakt in die falschen Hände gerät, verfolgt Lara die Machenschaften von Dr. Reiss und seinem Team über mehrere Kontinente, die rasante Jagd führt sie von Europa über Asien bis hin nach Afrika. Der Wissenschaftler bleibt dabei nicht das einzige Problem, denn auch das chinesische Verbrechersyndikat von Chen Lo (Simon Yam) interessiert sich brennend für die sagenumwobene Büchse der Pandora. Doch Lara Croft muss nicht nur Rückschläge einstecken und mit dem Verlust von Freunden fertig werden – als unfreiwilligen Partner muss sie auch noch Terry Sheridan (Gerard Butler), den verstoßenen Ex-Agenten Ihrer Majestät, im Auge behalten. Er brach Lara bereits einmal das Herz und hat damit ihre wohl verletzlichste Stelle getroffen.