Frank Barnes (Denzel Washington), ein erfahrener und abgeklärter Lokführer, ist mit seinem neuen Kollegen, dem jungen Will Colson (Chris Pine), unterwegs, als ihn eine Nachricht ereilt, die ihn vor eine schwere Entscheidung stellt. Auf seiner Strecke befindet sich ein Zug, der unbemannt und beladen mit hochgiftigen Chemikalien durch ein dicht besiedeltes Gebiet rast. Der Zug ist aufgrund defekter Bremsen nicht nur ein unaufhaltsames Gefährt, sondern seine Ladung macht ihn zu einer Bombe von der Größe des Chrysler Buildings. Alle Versuche, den Güterzug zu stoppen, schlugen bereits fehl, sodass Frank und der unerfahrene Neuling Will die einzigen sind, die die drohende Katastrophe noch stoppen könnten. Ein atemberaubender Wettlauf gegen die Zeit beginnt in Unstoppable – Ausser Kontrolle.