Margherita (Margherita Buy) ist eine Filmregisseurin und steckt in einer Krise. Genauer: in der Midlife-Krise. Am Filmset gestaltet sich die Arbeit mit dem amerikanischen Filmstar Barry Huggins (John Turturro) mehr als schwierig, weil dieser sich für etwas Besseres hält. Und auch im Privaten liegt so einiges brach: Frisch getrennt von ihrem Freund fällt es Margherita schwer, den Zugang zu ihrer jugendlichen Tochter Livia (Beatrice Mancini) zu finden, die beim Vater wohnt. Außerdem fühlt sie sich schuldig, weil sie sich nicht so intensiv wie ihr Bruder Giovanni (Nanni Moretti) um ihre kranke Mutter (Giulia Lazzarini) kümmern kann. Dabei ist klar, dass ihre Mama – mia madre – kaum noch Aussichten hat, wieder gesund zu werden. Margherita versucht sich zwischen den Drehs und ihren familiären Problemen in zwei Hälften zu teilen – mit dem Effekt, dass sie für niemanden vollständig da ist.