Southern Reach ist eine geheime Organisation, die Expeditionen in eine Region organisiert, die sich Area X nennt. Abgeschnitten vom Rest der Welt, gilt die Gegend als äußerst gefährlich, auch wenn niemand wirklich zu sagen vermag, wovon die Gefahr des Landstriches tatsächlich ausgeht – doch die ersten elf losgeschickten Forscherteams sind verschwunden, haben Selbstmord begangen oder wurden von Krebs und mentalen Traumata heimgesucht. Das zwölfte Expeditionsteam, das die Reise hinein in die Area X antritt, besteht aus fünf Frauen: der leitenden einer Psychologin (Jennifer Jason Leigh), einer Biologin (Natalie Portman), einer Physikerin (Tessa Thompson), einer Sanitäterin (Gina Rodriguez) und einer Vermesserin (Tuva Novotny). Sie sollen erforschen, welches Geheimnis der Landstrich birgt, den die Natur sich zurückerobert hat.