In Operation Mars bereitet sich Captain William D. Stanaforth (Mark Strong) auf seinem Trip zum Mars vor. Für den amerikanischen NASA-Astronauten ist die 270 Tage lange Reise als Ein-Mann-Flug ohne Rückkehr geplant, denn Stanaforth soll der erste menschliche Siedler auf dem roten Planeten werden. Die ganze Welt schaut auf den mutigen Mann, als er seine Reise antritt, und doch ist er vollkommen allein in seinem Raumschiff im Weltall. Neben der Einsamkeit hat Stanaforth mit technischen Problemen zu kämpfen und muss bald Entscheidungen treffen, die nicht nur seine Mission, sondern auch sein Leben und seine geistige Gesundheit in Gefahr bringen.