Lonely Hearts Killers erzählt die wahre Geschichte des Killerpärchens Martha Beck (Salma Hayek) und Raymond Fernandez (Jared Leto), das in den späten 40ern in den USA mit grausamen Morden an Kriegswitwen landesweit Aufsehen erregt hat. Ein blutiges Katz-und-Maus-Spiel beginnt, dem John Travolta als depressiver Cop ein Ende setzen will.