Über zwei Jahre sind vergangen, seit sein Mitstreiter und Mentor Whistler (Kris Kristofferson) von Vampiren entführt wurde. Nun endlich kann Blade (Wesley Snipes) ihn mithilfe seines neuen Waffenausstatters Scud (Norman Reedus) in Osteuropa ausfindig machen, befreien und schließlich vom Vampirvirus heilen. Aber es warten schon neue Probleme auf den Vampirjäger: Der Daywalker (oder Dhampir, ein Mischwesen, das die Stärke von Vampiren und die menschliche Unempfindlichkeit gegenüber der Sonne in sich vereint) muss sich mit seinen schlimmsten Feinden verbünden. Das Killerkommando der Vampire, das eigentlich dazu ausgebildet wurde ihn zu töten, sucht seine Hilfe, um einer Vampirmutation, dem Reaper, Einhalt zu gebieten. Unter seinen Zwangsverbündeten ist auch die Vampirin Nyssa (Leonor Varela), der es gelingt den coolen Blade ein wenig aus der Reserve zu locken.