Will Turner (Orlando Bloom) und Elizabeth Swann (Keira Knightley) verbünden sich in einem verzweifelten Versuch, Jack Sparrow (Johnny Depp) zu retten, mit dem tot geglaubten Captain Barbossa (Geoffrey Rush). Währenddessen treibt Davy Jones (Bill Nighy), der sich nun unter der Kontrolle der East India Trading Company befindet, mit seinem Geisterschiff ‘Flying Dutchman’ sein Unwesen auf den Weltmeeren. Immer mit der Gefahr des Verrats konfrontiert müssen sich Will und Elizabeth durch wilde Gewässer bis ins exotische Singapur durchschlagen und dem gerissenen chinesischen Piraten Sao Feng (Yun-Fat Chow) gegenübertreten. Am Ende muss sich jeder für eine Seite entscheiden, denn in der letzten gewaltigen Schlacht steht nicht nur das Leben und Schicksal der Beteiligten auf dem Spiel, sondern auch die Zukunft aller Piraten und ihrer freiheitsliebenden Lebensart.