Pee-wee (Paul Reubens) ist Einwohner der schönen Stadt Fairville, wo er als Koch in Dan's Diner arbeitet. Sein Freund und Schauspieler Joe Manganiello rät ihm dazu, endlich seinen allerersten Urlaub zu nehmen, um zu seiner Geburtstagsparty in New York zu kommen. Auf dem Weg dorthin lernt Pee-wee zufällig die drei Frauen Freckles (Stephanie Beatriz), Pepper (Jessica Pohly) und Bella (Alia Shawkat) kennen, die gerade eine Bank überfallen haben und ihm nun das Auto klauen. Und das soll nicht die einzige schräge Begegnung sein, die er auf seiner Reise zum Big Apple erleben wird.