Nachdem sein Vater gestorben ist, lernt der junge Autor Sal Paradise (Sam Riley) den charismatischen Dean Moriarty (Garrett Hedlund), der das Leben in vollen Zügen genießt. Dean überzeugt Sal, gemeinsam quer durch die USA in Richtung Westen zu reisen. Auf ihrem Trip lernen die beiden jungen Männer unter anderem Jane (Amy Adams) und Camille (Kirsten Dunst) kennen, mit denen sie gemeinsam eine wilde Zeit geprägt von Bebop, Jazz und Drogen verbringen.